Bayesian Statistics for Clinical Research

贝叶斯统计在临床研究中的应用

作者：Ewan C Goligher、Anna Heath、Michael O Harhay

本文出版社版本可在《柳叶刀》(Lancet) ：https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)01295-9

出版时间：作者原稿于 2025 年 9 月 14 日

摘要

频率学派统计与贝叶斯统计代表了两种截然不同的数据分析范式。在 20 世纪，频率学派思维成为医学实践中占主导地位的统计学思维方式。现代计算技术的出现使贝叶斯分析方法变得日益易用，使得贝叶斯方法在包括医学研究在内的多个学科中的应用不断增长。贝叶斯思维不是将概率理解为某事件"预期发生的频率"（据称是可测量且客观的），而是将概率理解为"信念强度的度量"（一个明确主观的概念）。贝叶斯分析将先验信息（由数学概率分布即"先验"表示）与研究提供的信息（似然）相结合，生成更新的概率分布（"后验"），用以代表可供临床决策的信息。由于其根本不同的概率概念，贝叶斯统计提供了一种直观、灵活且信息丰富的方法，有助于临床试验的设计、分析与解释。在此，我们对贝叶斯方法与频率学派方法在哲学与方法学上的差异做了简要说明，并综述了贝叶斯方法在临床研究设计与分析中的应用。

"他们说，理解应当依合理推理的法则而行。这些法则，或应当被包含在逻辑学之中；然而当今真正的逻辑科学只关注那些确定的、不可能的，或完全存疑的事物——而幸运的是，这些都不是我们所需推理的对象。因此，适用于这个世界的真正逻辑，是概率的演算，它考量了一个理性人心中应当存在、或实际存在的概率。" ——詹姆斯·克拉克·麦克斯韦（James Clerk Maxwell）

"贝叶斯法则可以用一句话来描述：通过将我们的初始信念与客观的新信息相更新，我们得到一个经改进的新信念。对其信徒而言，它是关于从经验中学习的优雅陈述；对其反对者而言，它是失控的主观性。" ——莎伦·贝尔奇·麦格雷恩（Sharon Bertsch McGrayne），《永不消逝的理论》（The Theory that Would Not Die）

引言

在行医过程中，医师常常面临相当大的不确定性——无论是在做出诊断、给出预后判断，还是推荐治疗方案时。凡有不确定性之处，便有出错的空间。技艺娴熟的医师习惯以概率方式进行推理来应对不确定性，根据现有证据（即病史、体格检查、化验和影像学数据）来校准自己对某一诊断或预后的信念强度。诊断性检查是一个通过积累信息以逐步降低诊断不确定性的过程，直至达到足以指导治疗结论的较高概率。贝叶斯统计框架将临床研究看作与诊断性检查高度类似的事物——一种逐步降低关于某一假设的不确定性的努力。在本综述中，我们将探讨贝叶斯统计在临床研究设计与实施中日渐凸显的作用。

统计科学是临床研究不可分割的一部分。在整个 20 世纪，医学统计逐渐为所谓"频率学派"（frequentist）模式所主导。频率学派留给我们所有人都熟悉的 P 值、置信区间、统计显著性的概念、I 类和 II 类错误，以及效能（power）计算。然而，尽管在科学和临床培训中，对常规频率学派统计的些许接触无处不在，并且尽管我们在阅读科学出版物（P 值等）时已习惯于与频率学派统计结构打交道，但相对而言，能够为这些统计结构提供精确、准确的工作定义的人却很少。这些概念抽象且反直觉，掩盖了它们的效用。贝叶斯框架为临床研究的设计与分析提供了一套另类的、更直观的范式。事实上，贝叶斯分析有时对同一数据的结论可能与频率学派分析明显不同（见专栏 1）。随着现代统计计算的出现，贝叶斯方法在临床研究中的实际应用已变得日益可行。

专栏 1. 关于统计范式与数据含义相关性的案例研究：急性呼吸窘迫综合征中的体外膜肺氧合

频率学派与贝叶斯统计有时对同一研究可得出近乎相反的结论。急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的体外膜肺氧合（ECMO）即是一个切题的案例。EOLIA 试验（重度 ARDS 肺损伤救援中的 ECMO 试验）比较了在因重度 ARDS 导致危及生命的低氧血症或高碳酸血症患者中，早期 ECMO 策略与常规救援性 ECMO 策略的差别。原计划的样本量为 331 名患者，但在纳入 249 名患者后停止了入组，因为一项计划中的期中分析提示，该试验不太可能得出具有统计学显著性的获益结论。治疗的效应在数值上很大：对照组观察到的死亡率为 46%，干预组为 35%（绝对风险差异为 11%），但结果并不具有统计学意义（相对风险 0.76，95% 置信区间 0.55–1.04，p=0.09）。作者被迫得出结论：该试验不支持"早期 ECMO 可降低极重度 ARDS 死亡率"这一假设。相比之下，对同一数据的事后贝叶斯再分析发现，根据所采用的先验不同，死亡率获益的后验概率高达 88%–99%，导致社论作者得出结论：ECMO 应被视为有效。在本案中，频率学派与贝叶斯框架似乎得出了相反的结论，引发了关于我们应如何开展统计分析及解释数据的根本性疑问。

什么是贝叶斯统计框架，它是如何运作的？

贝叶斯统计建立在贝叶斯定理（Bayes' theorem）之上，该定理描述了证据（数据）与解释（假设）之间的基本关系。定理表达如下：

 P(假设|数据) = P(数据|假设) × P(假设) / P(数据)
 (其中"P"代表"概率"，"|"代表"在……条件下")

这一评估概率的框架归功于 18 世纪的长老会牧师兼数学家托马斯·贝叶斯（Rev. Thomas Bayes）。数十年后，著名的法国数学家皮埃尔-西蒙·拉普拉斯（Pierre-Simon Laplace）独立地描述了它，因此有时也被称为贝叶斯-拉普拉斯定理。

从上述关系可以明显看出，贝叶斯统计推理包含三个组成部分：给定解释（假设）的"先验"概率（记为 P[假设]），在给定该解释下获得观测数据的似然（记为 P[数据|假设]），以及将先验与观测似然结合后，给定解释（假设）的后验概率（记为 P[假设|数据]）。该定理最初被称为"逆概率"（inverse probability），因为它允许人们"反转"在给定假设下数据的概率（P[数据|假设]）——这是我们可以测量的——从而得出在给定数据下假设的概率（P[假设|数据]）。事实上，这正是贝叶斯发现该定理的意义所在：它为基于数据中观测到的概率对假设进行推断提供了形式化方法。也就是说，人们可以对假设做出断言，而不仅仅是对观测数据做出断言。

有助于理解的是，在数学上，先验、似然和后验通常并非表示为单一数值，而是表示为概率密度函数（或分布）（图 1）。使用概率分布使我们能够量化关于某一参数（例如死亡率）的不确定性。假设我们随访了 100 名处于某种疾病状态的患者一年，随访中有 30 人死亡。利用 beta 分布，结合二项数据，我们可以为总体中一年死亡率的可能取值范围生成一个分布（图 1）。有了这个分布，我们便可以（例如）估计总体中死亡率真实值落在 0.25 与 0.35 之间的概率（通过计算该区域的曲线下面积）。分布的展布告诉我们，数据所代表的信息量或不确定性有多少：随着信息（例如样本量和事件数）的增加，分布变窄（方差降低），意味着信息增多、不确定性降低。

图 1.

一项假设性的死亡率一年期观察性队列研究所得概率密度分布示例。在 100 名患者的样本中，随访一年时发现 30 人死亡。这些数据被假定具有二项似然。图中显示了基于非信息先验（用 beta 分布构建）计算得到的该数据的似然函数所对应的概率密度分布。这一基于数据的分布即该研究所得的后验分布。该分布可以其中位数（实心竖线）以及第 2.5 和第 97.5 百分位数（虚线竖线）来描述，后者代表 95% 可信区间。红色阴影区域下的曲线下面积给出了死亡率落在 0.25 与 0.35 之间的概率。

贝叶斯统计通过将代表先验信息的概率密度分布（"先验"）与代表数据的概率密度分布（"似然"）相结合，获得更新的概率密度分布（"后验"）（图 2）。无论贝叶斯分析还是频率学派分析，都必须选定似然函数，它直接从可用数据计算得出。贝叶斯分析的主要挑战在于如何界定先验。先验的作用是对贝叶斯方法产生争议和抵触情绪的重要来源，我们将在下文进一步讨论。

图 2.

频率学派与贝叶斯统计推断的比较。在一项评估干预与死亡率之间关联的假设性研究中，280 名患者按 1:1 随机分配至干预组或对照组。对照组死亡率为 38%，干预组为 29%，得出比值比的点估计为 0.66。本研究中零假设的抽样分布（上图）基于主要结局和计划样本量（停止规则）定义，给出了如果以完全相同的方式假设性重复研究多次，获得点估计（蓝色竖线）或等于及更极端数据的预期频率（灰色阴影区域）。如果该预期频率小于每 100 次中 5 次（"p<0.05"），则通常拒绝"无效应"的零假设。在频率学派推断中，假设是固定的（效应=零，虚线竖线），而假设下的预期数据被视为具有（假设性）重复抽样的随机变量（由抽样分布表示）。在贝叶斯推断中，观测到的数据被视为固定分布（似然函数，中图）而非点估计，而假设被视为具有概率分布的随机变量（而非点估计）。研究前关于假设的信息由先验分布（绿色曲线，下图）表示。将先验与似然结合，得出关于更新后假设的新的随机概率分布，即后验分布（红色曲线，下图）；后验分布会随先验的不同而变化。后验分布下的面积可用于估计治疗效应低于实际等效区域（该区域定义了最小临床相关效应）的概率（蓝色阴影区域，下图）。后验分布仅取决于先验和似然；它不由研究分析计划和停止规则决定（与频率学派抽样分布不同）。

贝叶斯统计与频率学派统计的根本概念差异

要理解为何贝叶斯方法可能优于频率学派统计，我们需要简要探讨科学认识论（知识论）中若干更深层的哲学问题（总结于表 1）。

表 1. 频率学派与贝叶斯统计推断的概念差异

频率学派统计推断完全聚焦于观测到数据的概率（P[数据|假设]）。在评估一个统计关联（例如用比值比量化）时，它提出的问题是："给定无关联的零假设（比值比=1），获得一个比值比等于或比本数据样本中观测到的点估计更极端的数据的概率有多大？"其思想是，如果该概率非常低，则可以拒绝零假设（这一推断过程被称为"零假设显著性检验"）。对频率学派而言，"概率"这一概念有非常特定的含义——它指的是在假设性无限次重复试验中观测到结果的频率。频率学派的零假设以抽样分布来定义（图 2），它代表了如果研究以完全相同方式无限次重复，在零假设下数据预期出现的频率范围。尽管研究只进行了一次，但推断依赖于这样一种预期：即研究被假设性重复了许多次，而计算所得的概率等同于在那些假设性重复试验中观测到该结果的频率。对频率学派而言，概率陈述始终且仅仅是关于数据频率的陈述。因此，"P 值"就是：如果零假设为真且研究被重复无限次，预期获得与研究中观测到的一样极端或更极端数据的频率。"置信区间"是从数据样本中生成的区间，使得在重复抽样中，95% 的情况下估计区间将包含真实值。关键在于，不能从置信区间推断"真实值落在报告区间内的概率为 95%"（尽管人们普遍倾向于这样做），因为那是对假设信念强度的陈述，而非关于获得数据的频率的陈述，并且需要隐含地假设没有先验信息（见下文）。

贝叶斯方法则明显不同：它将概率主要构想为"信念程度"。以高概率断言某事，就是表达确信的信念和低不确定性；而说某事有 50% 的概率，则是表达最大的不确定性。这种贝叶斯的概率概念与日常用语中的用法一致。我们会谈论今天下午下雨的概率、今晚体育比赛获胜的概率，或今年选举成功的概率（这些都是一次性的、不可重复的事件，不可能有"频率"）。在临床医学中，我们谈论检验前概率和检验后概率，以指我们对某一诊断的信念强度，并描述该信念强度如何被诊断性检查所修正。这些都不是关于重复事件中结果频率的陈述，而是关于一次性事件或病例结果之信念的陈述。鉴于概率作为"信念程度"的这一概念，贝叶斯学派认为考虑先验概率是合理的，因为我们在开展研究以检验假设之前，对支持或反对某一假设已带有某种程度的信念（即使我们以 50% 的概率处于最大不确定状态）。事实上，将先验信念以数学方式表达为先验分布这一做法，迫使我们仔细思考已有证据以及面对该先验信息时应有的适当不确定性水平。

频率学派传统上基于哲学理由拒绝了这种概率概念。他们坚持认为，使用概率的科学推断应当基于关于数据的客观（"基于世界的"）陈述，而非关于信念程度的主观（"基于心智的"）陈述。但这样的坚持中具有一定讽刺意味。频率学派推断基于：如果研究按照研究者意图假设性重复多次，将获得的预期数据频率。因此，对数据的解释在很大程度上取决于研究者的心智状态（意图和预期），即关于研究假设性（想象中）重复，以及对所用确切分析方法的个人判断。即使是在频率学派范式下，我们能否将统计推断与人类心理学分离开来，也远非清晰。

关键在于，由于频率学派推断基于在同一样本量和主要结局下、对研究多次假设性重复中观测数据的预期频率，频率学派研究设计要求在分析时严格按照研究者原先的意图执行研究：样本量对分析是固定的，主要结局（主要假设检验）必须预先指定。如果研究的实际执行偏离了那些原先的意图，统计推断的有效性将受到严重威胁。

相比之下，在贝叶斯推断中，"信念程度"仅取决于来自研究数据和先验的可用信息。来自研究数据的可用信息完全包含于似然函数中，这一统计公理被称为"似然原理"。在似然原理下，研究者的意图与研究中可用信息无关。因此，诸如原计划的样本量和停止规则、哪个结局被视为主要结局——这些属于研究者心智状态的特征——对于利用研究数据评估假设并不相关，也不影响贝叶斯后验分布。只要先验是恰当指定的，计算所得的后验分布就不会受停止研究的原因影响，也不受是否获得了预先指定的样本量影响。

指定先验分布

将先验概率纳入贝叶斯数据分析是一个长期存在争议的问题。对一些人而言，使用研究之外的信息来评估研究含义，有使科学变得比客观更主观的风险，特别是因为研究者可能因各自的偏见和视角不同而对最合适的先验产生分歧。

然而，任何熟悉科学探索的人都会理解，数据始终是在更广阔的背景中被解释的。期刊会邀请专家撰写社论以将研究置于背景之中，而在国际会议上展示重要的新临床试验数据时，往往伴有社论和专题小组讨论。《柳叶刀》系列大多数期刊中的"研究背景"（Research in Context）栏目实则体现了一种贝叶斯方法——"本研究之前的证据"（即先验）、"本研究的附加价值"（即似然），以及"所有可用证据的含义"（即后验）。先验在数据的解释中似乎确有其实在地位，主要问题在于能否以有效且可复现的方式定量指定先验，以恰当地反映先验信息。

一般而言，指定先验的目标是：在新研究结果报告之前，代表临床界对某一假设合理且站得住脚的信念程度。最基本的先验是一个以零假设为中心、具有相对较宽方差的中性先验，反映了假设应有的不确定性水平。这样的先验通常适用于临床试验的分析，因为它反映了促成该试验的临床不确定性与均衡（equipoise）。或者，也可以使用非信息性（"平坦"）先验，即认为参数的所有可能取值具有相等的可能性。理论上，这些先验会产生完全依赖于从研究结果计算的似然函数的后验分布。实践中，定义这些非信息性先验可能颇具挑战，但已有指南可帮助选择合理的非信息性先验。因为* prima facie*（乍看之下）在试验伊始所有参数取值的可能性都相等是极不可能的（例如，比值比 0.1 似乎远不如比值比 0.9 那么可能，因为极大的效应远不如小的治疗效应常见），所以非信息性先验通常不适合作为主要分析的先验（尽管它作为敏感性分析、以评估仅基于似然下的后验时可能有用）。指定一个代表对治疗效应持怀疑或悲观态度的先验信念，也可以是一个强有力的手段——如果获益的后验概率仍然很高，便能显示证据具有说服力。

先验可以直接基于先前数据指定。既往临床试验或荟萃分析中报告的数据可用于构建先验分布。如果既往研究对当前分析研究的相关性不确定，可通过扩大其方差来减小先验的影响（降权）。此类先验的一个改良示例是借用对照组事件率的既往信息。先验也可以从利益相关者（包括临床医生、研究人员，以及患者和照护者代表）那里经验性地获取；通过汇总这些获取的分布式，可生成一个反映共识的先验。构建先验的一个常见策略是指定一系列代表不同热情或怀疑程度的先验，以评估结论（后验）对不同先验信念的敏感性。例如，EOLIA 的事后贝叶斯再分析（见专栏 1）采用了多种策略，包括非信息性先验、反映对早期 ECMO 获益不同程度先验热情与怀疑的先验，以及源于既往研究荟萃分析的先验。在所有这些先验下均发现较高的获益后验概率，增强了人们对该干预措施获益的信心。

先验的指定需要极大的谨慎与前瞻性思考，先验分布的每个要素（其中心、形状和方差）都应经过仔细且明确的论证。在数据揭盲之前，先验应被完整地预先指定，以确保先验不受研究结果的知晓影响（即它是真正的先验）。

解释后验分布

一旦估计出后验分布，就可以从中提取大量信息。通常，后验分布的"集中趋势"使用后验均值或中位数来描述，取决于分布的形状。分布的展布由可信区间来概括。与频率学派置信区间不同，可信区间的解释直截了当——即给定可用信息下参数的合理取值范围。例如，95% 可信区间可以解释为传达：真实值落在该区间内的概率为 95%（表 1）。95% 区间常被报告（主要是因为我们已经习惯于看到对应于 5% I 类错误率的 95% 置信区间）。然而，90% 或 99% 的可信区间在贝叶斯分析中也经常被报告。

后验分布还可用于计算获益或危害的概率（例如，在图 2 中分别为比值比 <1 或 >1），基于所选阈值上方或下方的曲线下面积。通常，会基于最小临床相关效应指定一个实际等效区域（region of practical equivalence，或称无差异区）（图 2）。后验分布可用于估计效应超过最小临床相关效应的概率，或在感兴趣时估计甚至更大效应的概率。反之，效应未超过最小临床相关效应的概率（有时称为"无效" futility），或危害的概率，也可以计算。所有这些计算都取自同一个后验分布，凸显了这一方法的解释价值。

从贝叶斯分析中得出结论

当我们旨在从数据中得出明确结论时，贝叶斯方法既带来挑战，也提供机遇。标准化的 P 值阈值 0.05 允许在不考虑临床问题细微差别的情况下宣布"显著"的研究结果。然而，贝叶斯方法的灵活性允许（且要求）研究者在从数据宣布实质性结论之前，将临床背景纳入分析。

解释临床试验结果时的一个关键问题是：何种水平的获益后验概率足以推动实践的改变。并没有任意定义的标准阈值来宣布一个"改变实践"的结果。相反，研究者必须对这样的值提供特定于背景的解释。例如，在有效干预相对较少的临床领域，临床医生对一种新的、廉价疗法可能接受比在已有多种有效干预的临床领域中考虑一种昂贵的新干预时更低的疗效后验概率。例如，这些考量对于解释 EOLIA 试验的结果（专栏 1）至关重要，其中一项复杂、有创且昂贵的干预有很高的概率降低死亡风险。96% 有任何死亡率降低的概率，是否足以证明在极重度 ARDS 中广泛实施常规早期 ECMO 的合理性？患者、照护者、临床医生、卫生系统管理者和卫生经济学家又会如何以不同方式回答这个问题？重要的是，通过直接报告先验概率和后验概率，该分析使所有利益相关者都能自行得出结论：先验是否与其对既往证据的理解一致，以及后验概率是否足以改变其实践或改变临床指南。

贝叶斯工具箱中的一个附加工具，称为决策理论（decision theory），可以将结合关键外部因素以确定基于可用数据的最佳决策这一过程形式化。贝叶斯决策分析的目标是：跨不同结局（包括结局、成本和患者优先级）组合信息，以确定每个干预措施"价值"的总体度量。在考虑不确定性之后具有最大"价值"（最大期望值）的干预，可被视为临床实践中使用的最优干预。

它带来了什么不同？临床试验的解释

贝叶斯分析可以澄清临床试验数据的含义（表 2）。对同一数据的频率学派分析可能因两个原因而无法拒绝"无效应"的零假设：要么是因为治疗效应不存在或有害，要么是因为研究中的信息（样本量）不足。计算获益的后验概率将澄清获益是否已被排除（低获益概率）或未被排除（中等至高的获益概率）。在一项对试验的系统再分析中，Wijeysundera 等人证明，在 49 项 P 值不显著的研究中，获益的后验概率介于 2%–97% 之间；其中 15/49 项研究的获益后验概率 >80%。在这些情况下，贝叶斯分析澄清了非显著性结果的含义。EOLIA 的案例（专栏 1）是一个尤其引人注目的例子，说明贝叶斯视角如何能够改变非统计学显著性发现的含义。

表 2. 频率学派与贝叶斯统计产出的实际应用

另一方面，"统计学显著"的结果可能并不等同于"临床显著"获益的高概率。对于昂贵的、有创的、负担沉重的干预，估计具有临床相关效应大小的获益概率的能力尤为重要。Wijeysundera 等人报告称，39 项"统计学显著"的研究中有 9 项在较大效应大小（风险比 <0.8）下的获益后验概率 <70%。在这些情况下，即使可以拒绝"无效应"的零假设（即 p<0.05），某些治疗也可能并无有意义的获益。因此，贝叶斯分析常常允许对试验结果做出更细致、信息更丰富的解释。

它带来了什么不同？临床试验的设计

由于贝叶斯分析可以澄清临床试验中的信息，使用贝叶斯统计设计临床试验有助于确保临床试验所产生的信息足以得出支持或反对某一干预的明确结论。贝叶斯方法特别适合设计适应性试验（adaptive trials），即一旦得出明确结论即停止入组（表 2）。在设计临床试验时，我们通常习惯于固定样本量。在达到预先指定的样本量之前，于期中分析后停止试验（"提前停止"）传统上被视为应尽量避免的严重方法学错误，因为该试验未符合研究者预先指定的意图。然而，关于"信息获取取决于停止规则而非仅取决于数据"的主张，值得审视。参与现代临床试验发展的著名 NIH 统计学家杰罗姆·科恩菲尔德（Jerome Cornfield）曾写道："对于大多数先前未接触过统计的科学家，以及大多数聪明的门外汉来说，任何对停止规则的依赖……似乎都像是对常识的违背。"而如果支撑贝叶斯统计的似然原理可以作为常识被接受，那么科恩菲尔德的观察便一语中的。贝叶斯统计设想信息在试验过程中不断积累（图 3）；由于研究中的信息仅取决于数据（依似然原理），且独立于研究者关于数据分析的意图，研究结论可以在任何时刻更新，直到获得足以得出结论的足量信息，而不必顾及研究者原先的意图。应当指出，试验的适应性修改也可以基于频率学派范式指定，尽管这要求应用复杂规则（例如"α消耗函数"）以考量假阳性结论（I 类错误）风险的升高。

图 3.

临床试验的贝叶斯序贯分析。通过从某一总体中随机抽样模拟了一项临床试验，其中干预组和对照组在随机化后 28 天时的真实死亡率分别为 0.3 和 0.4。比值比的先验分布为中性，其信息量相当于 50 名患者的样本量。随着越来越多患者被纳入并随机化，序贯分析揭示了干预组和对照组中不断积累的有关死亡率的信息（左图）。信息量的增加表现为每组死亡率概率分布的方差逐步减小（左图）。关于死亡率信息量的增加使得对组间死亡率差异（由后验比值比量化，右图）的估计更加精确，从而产生关于"干预降低死亡率"这一信念强度的逐步升高（优效性后验概率，Pr(OR<1)）。在似然原理下，后验分布中的信息不受期中分析次数的影响，从而促进了试验设计中的适应性决策（例如，一旦优效性后验概率超过预先指定的阈值即停止试验）。

由于频率学派范式的主导地位，特别是对于美国 FDA 等监管机构，贝叶斯试验（无论适应性与否）通常通过模拟进行检验，以确保其对频率学派错误率（即 I 类和 II 类错误）有良好的控制。这些通常被称为混合（hybrid）试验设计，因为它们保留了分析的贝叶斯解释，但依赖预测的频率学派错误率（通过模拟评估）来评价试验的运作特性。用于样本量计算的贝叶斯方法也已得到发展。这些方法不考虑研究可实现的效能，而是旨在控制我们估计所关注参数（即治疗效应）的精确度。这些确定研究样本量的方法与研究的贝叶斯解释紧密契合，其目标是收集信息并基于每次后续研究累积其信息。通过控制估计治疗效应的精确度，我们控制的是关于该参数的可用信息量，而非我们在研究之后做决策的能力。

它带来了什么不同？贝叶斯分层模型

贝叶斯方法利用数据之外的信息（先验）来增强分析所生成的信息（后验）。贝叶斯分层模型采用类似的方法，在患者群（也称为亚组或亚型）之间组合信息。实际上，所有群的信息都被用来为每个单独的群生成数据驱动的后验分布。以这种方式在群之间"汇集"（pooling）或"借用"（borrowing）信息（即用一群的信息来估计另一群的治疗效应）提高了估计效应的精确度。群之间的汇集程度可取决于群之间的相似性。例如，在针对因 Covid-19 住院患者进行治疗性抗凝的贝叶斯适应性多平台试验中，中度 Covid-19 和重度 Covid-19 患者在单一分层模型中进行了分析。中度 Covid-19 患者根据其基线 D-二聚体（低、高或未知）进一步分组。重度与中度 Covid-19 的估计效应差异很大，两者之间借用极少（表 3）。另一方面，中度 Covid-19 内各亚组的估计效应相当相似，并在中度 Covid-19 的汇集分层中得出了总体获益结论（表 3）。这种方法最大限度地有效利用了可用信息，并且在假设但未知各组治疗效应可能存在差异时，可以减少样本量需求（同时保持由可信区间精确度所反映的更大有效样本量）。

表 3. 针对因 Covid-19 住院患者进行治疗性抗凝的多平台随机临床试验贝叶斯分层模型中的组间借用

* 有效样本量是生成所估计效应（调整后比值比）精确度（方差）水平所需的样本量。本表信息源自参考文献 46 和 47。

结论

Joel Greenhouse 记录著名统计学家杰罗姆·科恩菲尔德的话："他对当时盛行的频率学派方法的失望，源于对一种真正有助于推进科学发现、并能提供有意义证据度量的统计理论的需求。"作为贝叶斯方法的热衷者，科恩菲尔德领先于他的时代。后续在计算能力上的技术发展，加上关于频率学派统计推断（特别是临床试验中的推断）缺陷的历史教训的不断重复，表明常规实施贝叶斯方法是合理的。贝叶斯方法与频率学派方法最终应被视为互补而非对手的关系（专栏 2）。贝叶斯分析可以补充基于频率学派设计的研究中数据的解释，并可使临床试验的设计建立在信息更丰富的基础之上。随着对该框架熟悉度的提高，以及贝叶斯推断的直观性日益被认识，贝叶斯推断的应用无疑正在增长，并将继续增长。

专栏 2. 对手还是朋友？重新思考频率学派与贝叶斯统计的关系

本文强调了贝叶斯统计相对于频率学派统计可能弱点的优势。然而，频率学派方法也有显著优势。其一，它们在计算上比贝叶斯方法简单得多，且常规的频率学派试验设计直截了当，拥有大量用于为不同类型结局和估计目标估计样本量和统计效能的方法。P 值充当一个内置的决策分析工具（"显著"与"不显著"），并且鉴于其逻辑，它适用于主要目标是检验假设而非估计治疗效应大小的分析（例如交互作用检验），尽管它仍可能因忽视先验信息而受到批评，且用于宣布显著性的最优 P 值阈值仍存在争议。用于假设检验的贝叶斯方法已有充分描述。在基于频率学派统计设计的试验中，贝叶斯分析可以起到补充数据解释的作用，而不必作为分析试验的主要依据。Spiegelhalter 等人建议，贝叶斯分析结果可在试验报告的结果（Results）与讨论（Discussion）之间的"解释"（Interpretation）部分中呈现。以此方式使用，贝叶斯分析可以帮助确定：当试验结果"不显著"时，干预是否有意义的获益已被排除。临床试验的主要分析应始终按照预先指定的设计进行。当样本量足够大时，频率学派与贝叶斯分析将趋于同一结论。

补充材料

1. NIHMS2076172-supplement-1.pdf（65.3KB，pdf）

致谢

感谢 Lindsay Berry 博士就分层模型中基于统计借用的有效样本量计算所提供的建议。

基金资助

E.C.G. 得到 National Sanitarium Association 的 Early Career Health Research Award 支持。M.O.H. 得到 NHLBI/NIH 的 R01-HL168202 号基金支持。A.H. 得到加拿大统计试验设计研究主席（Canada Research Chair in Statistical Trial Design）以及加拿大自然科学与工程研究理事会发现资助计划（RGPIN-2021-03366）的支持。

利益声明

E.C.G. 从 Vyaire、BioAge、Stimit LLC、Lungpacer Medical Inc.、Getinge、Draeger、Heecap 和 Zoll 获得演讲或咨询费用。他在 Getinge 的临床顾问委员会任职，并曾任职于 Lungpacer Medical Inc. 的顾问委员会。他从 Timpel Medical Inc.、Lungpacer Medical Inc. 和 Getinge 获得研究实物支持。M.O.H. 从 Unlearn.AI、Guidepoint Global 和 Berkeley Research Group 获得统计咨询费，从 Elsevier 和美国胸科学会获得编辑服务费，从加州大学旧金山分校和匹兹堡大学的数据安全监查委员会任职获得费用，并从布朗大学和纽约大学获得试点基金评审费。

脚注

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检索策略与筛选标准： 本综述的数据通过对 MEDLINE、PubMed 的检索以及从相关文章的参考文献中识别而来，使用的检索词为"Bayesian""probability theory"和"frequentism"。纳入了 1955 年至 2023 年间以英文发表的文章或书籍。

原文含 1–50 条参考文献，如需查证请见源网页：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12051211/

译注：本翻译忠实于原文，专业术语采用统计学与流行病学通行译法（如 prior=先验、likelihood=似然、posterior=后验、credible interval=可信区间、confidence interval=置信区间、frequentist=频率学派、region of practical equivalence=实际等效区域）。原文中 Bayes 定理公式以文字形式还原。