In Praise of Observational Evidence
作者： Lennart Finke、Dalbert B. Vilarino
source：https://asteriskmag.com/issues/14/in-praise-of-observational-evidence
大家都说，随机对照试验（RCT）是证据的金标准。……真是这样吗？
开篇导读
随机对照试验（RCT）被视为循证医学的金标准，这一共识在学界与监管体系中已稳固数十年。药物的审批、临床指南的更新，乃至公众对"何为可靠证据"的认知，大多建立在这一范式之上。
本文《赞观察性证据》所讨论的，是对这一范式的反思，厘清RCT优势的来源与边界，并重新评估一种长期被低估的知识获取方式——观察性证据。
作者从一段科学史切入：1710年，一位医生用"伦敦连续82年男婴比女婴多"来证明上帝存在；后来 Laplace 看得更淡定，说这只是生男概率略高一点。你看，观察数据既能证明你想信的成见，也能在低成本下干正经科学——关键在方法。
接着作者带你走了一遍 RCT 的"缓慢发明史"，从《圣经》里的素食试验，到坏血病的橘子，到1946年链霉素试验。你会发现，RCT 不是天上掉下来的真理，是慢慢长出来的工具，而且它有清楚的优点：无偏、好沟通、难造假。
然后笔锋一转，到了他自己做的事——埃塞俄比亚的疫苗覆盖率。这里有个特别典型的例子：你想用 RCT 测"熟练接生能否提高新生儿接种率"？那得把一半产妇的医生撤走，让她们自己生。谁也下不了手。RCT 在这儿，直接失灵。
这时候"混杂"这个老问题出场了。大家都怕它：观察两组人，结果差异可能根本不是你以为的原因。但作者说，别怕。现在我们有更好的方法（目标 trial emulation、逆概率加权、双重机器学习）、更多的数据、更快的电脑。我们可以"事后"把一个观察性数据集，整理成近似 RCT 的样子。
最后他落到一个很务实的点：在中低收入国家，你面临的不是"RCT 还是观察性"的选择，而是"观察性数据，还是什么都没有"。与其空等完美的试验，不如把观察做对。
所以这不是一篇"RCT 已死"的檄文。它更像一个做过实地公共卫生的人，提醒你：别把观察性证据当垃圾，它值得被认真对待，也值得被更好地收集。
1710年，苏格兰医生 John Arbuthnot 提出一个新证明，用来证明上帝存在。他观察到：连续82年，伦敦出生的男婴洗礼数都多于女婴。假设生男生女概率相等，且每年独立，那么这种事纯靠运气发生的概率只有 0.5^82。于是他认为，这背后一定有某种神圣的统一法则，而不是偶然。
1781年，Pierre-Simon Laplace 重新看了这些数据。他的结论冷静得多：生男孩的概率只是略高于二分之一。Laplace 还比较了欧洲各城市的男女出生比。他发现，伦敦比巴黎高 0.38%，他认为这有显著性。而巴黎对比那不勒斯，概率只有 1/100，Laplace 觉得这"还不够极端，不能下死结论"。
这些早期的量化检验，同时暴露了观察性证据的风险和优点。风险正如 Arbuthnot 所示范：你很容易从数据里"证明"自己原本就想相信的东西。但更值得注意的是，Arbuthnot 和 Laplace 都只是拿到了地方记录，就在书桌上做起了科学。他们没花多少力气，也没花多少钱，就记录下了真实的现象。
这种获取知识的方法，高效、简单、漂亮。但它一直被低估。尤其在医学和公共卫生领域。人们总认为，像药物这样的干预，理想数据必须来自随机对照试验（RCT）。可是，这种数据并不总是能拿到。Laplace 检验的假设很简单。但他的样本量超过193万。这比医学史上绝大多数干预试验都大。能检出二元变量0.3%差异的随机试验极少。而 Laplace 在200多年前就做到了。
RCT 的优势，让它成了医学干预试验的金标准。很多外行也把它当成"做科学的唯一正道"。但只要我们想清楚：这些优势从哪来？它们怎么和样本成本纠缠？替代方案又强在哪？——观察性证据赢的次数，会比你想的多。
RCT 的缓慢发明
对照试验最早的文字记载，可追溯到公元前7世纪的《但以理书》1:11-16。先知 Daniel 请求巴比伦王 Nebuchadnezzar 的管家，允许他吃素，不吃王室的丰盛膳食（可能不合犹太教规）。管家怕他们变瘦，但仍同意试10天。之后比谁"气色红润、身体肥壮"。素食者赢了，管家被说服。
其他前现代对照试验很少。但11世纪波斯哲学家 Ibn Sina 的《医典》已写明实验设计规则：只测"单一病症"的患者，不测复合病。现代 RCT 也这么做：有异常合并症的患者，会被排除。
样本量这个话题，千年前就敏感，今天依然。医学中最早提到"大样本比较"，不是一次真实试验，而是一个没实现的提议。14世纪，意大利诗人 Petrarch 在信里骂医生，写道：
我郑重相信：若一百或一千名同龄、同习惯、同环境的人同时得同一种病，一半听当今医生的话，一半不服药只靠本能，我毫不怀疑哪一半能活。
1648年，佛兰德斯医生 Jan Baptist van Helmont 写了一封挑衅的信，态度乐观些。他顺手提出一个设想，可能是史上第一个借助"外部随机源"的明确随机化：
从流动医院或军营找200或500名发热、胸膜炎患者，分成两组，抽签决定一半归我、一半归你。我不用放血也不明显催泻，你按你的法子来。咱们看各自送几场葬礼。输赢就是每人押的300弗罗林。
最早有记载的临床对照试验，样本量小得多：只有12人。1747年，英国海军医生 James Lind 想试治坏血病的最佳疗法。他选了12名症状相近的患者，吃同样的饭，住在船舱同一处。唯一不同是 treatment：苹果酒、醋、硫酸酏剂、海水、柑橘，或船医推荐的膏药。这不算现代对照试验——没有对照组。但当时无所谓。吃柑橘的那组，明显最先康复。
好的设计，直到20世纪才多起来。一个例外是1898年丹麦医生 Johannes Fibiger 的白喉试验。484人，比 Lind 大。和当时多数医生不同，Fibiger 刻意要大样本，且确保患者真得了这病。最重要的是，他完整记录了过程。Fibiger 的试验有真正的对照组，也是临床中首次明确尝试随机化。他按患者入院日期决定给不给药，而不是优先治重病号，避免偏倚。
临床试验的一大偏倚来源，是研究者自己。即便像 Fibiger 这样谨慎善意的人，也有动机证明自己的疗法有效，并千方百计（有意或无意）把结果往自己这边推。另一来源是安慰剂效应：患者以为是真药，假药也可能起作用。今天用双盲试验解决——医生和患者都不知道谁拿的是安慰剂还是真药。
1946年，英国医学研究委员会开始筹划"史上第一个 RCT"候选：用链霉素治结核病。这次试验集齐了今天 RCT 的要素：治疗分配的随机化与隐藏、系统入组标准、随机化、量化假设检验。
把这些方法学进步合起来，就得到 RCT 常被念叨的优势：在合理假设下，RCT 的治疗估计是无偏的。
另一个少被夸的优点是：RCT 是沟通工具。它把数据收集和分析的无数可能收窄，给出一套标准做法和记录方式。医学生读一个学期，就能看懂 RCT 结果。你可以相信，一项试验的 p 值，和另一项试验的 p 值，说的是同一件事（至少在数学模型上）。有些领域，方法部分都差不多，你甚至能跳过。像社交软件一样，试验设计也有网络效应。
这也让向公众和监管方分享结果更容易。监管者很快认出了 RCT 的威力，但起初没权强制。美国的情况，在沙利度胺事件后变了——该药在德国和英国造成数千例出生缺陷。FDA 早已禁它入美，由此拿到政治筹码，推动立法，要求厂商用"良好对照的研究"证明药效与安全。
1962年通过的 Kefauver-Harris 修正案，让 RCT 成为向政府证明药效的主要方式。RCT 好懂，组织者更难造假蒙混过关。RCT 不是防不住欺诈，但它的结构让某些操纵更易被识破。而观察性数据的事后分析，很容易作弊。
当 RCT 失败时
看个现实例子。我用自己的研究问题来设计一个 RCT。我做公共卫生，研究怎么降低埃塞俄比亚五岁以下死亡率。一种省钱有效的干预，是基础疫苗 DPT，防白喉、百日咳、破伤风。我和你，出生头半年都打了三剂。但埃塞俄比亚农村婴儿，这个数字低得多。
提高接种率的一个办法，是增加"熟练接生"的产妇比例（文献里叫 skilled birth attendance）。道理是：接生员会告诉新妈妈下一步怎么做，比如何时来接种。于是好问题来了：有熟练接生，新生儿接种的可能性怎么变？
RCT 方案很简单：找几百名临产产妇，告诉一半人"抱歉你在对照组，医生我们带走了，祝你自己生好运"。六个月后回来，看孩子接种没。
不用说，这太残忍。幸好没人真做。
就算伦理问题能解决，这个假想实验也会打断诊所运转，占用大量医护、研究者和患者时间，数据收集的人工成本也不小。
类似操作强度的真实例子，是1996年 WHO 产前护理试验。它比较不同级别产前护理对健康结果的影响。收集了53家诊所数据（干预27、对照26），观察了24,000名女性，署名贡献者256人。这类研究的成本和精力，使大规模 RCT 在公共卫生里极罕见。真做的干预试验，通常很小，还得妥协，才能近似它真正想测的假设。
再看 WHO 试验。它比的是不同方案，但合理地没设"完全不护理"组——而这正是我们做成本效益分析想要的差值。另外，研究覆盖四国（阿根廷、古巴、沙特、泰国），但你完全有理由怀疑：这些地区，跟我的目标国埃塞俄比亚，可比吗？
还可以问：一个普通机构执行被测方案时，WHO 不在旁边盯着，还会那么认真吗？这类实验很难设盲。在重病候选药的评估里，患者会自然去打听自己是不是在对照组，好去别处找有效治疗。这是霍桑效应的特例：人知道自己被研究，行为就变。各类干预试验都受此困扰。
去混杂
到这里，我们那个"熟练接生有何影响"的简单问题，似乎几乎无解。但问题不在问题本身复杂，而在 RCT 视角的局限。
毕竟，埃塞俄比亚已有许多产妇，分娩时有或没有熟练接生；她们的孩子，也有或没有接种 DPT。我们只需去问。更好的是，不用问——别的研究者已经问过了，那是"行动绩效监测"（Performance Monitoring for Action）全球项目的一部分。用这些数据，我们就能比较：接生 vs 未接生的婴儿，接种率差多少。
麻烦当然在于混杂（confounding）。简单比较，能误导的方式太多了。比如，受过教育的女性，更可能在机构分娩（处理），也更可能给孩子接种疫苗（结果）。换言之，结果更好，可能不是因为熟练接生，而是因为"教育"这个相关变量。
混杂常被当成致命伤，以至于观察性研究直接被排除出"获取知识"的方式。一次演讲上，某知名公共卫生期刊的编辑说，他们通常整篇丢弃基于观察性证据的论文。我猜在政策制定这类要更快决策、科学背景更薄的机构里，大体也是如此。
我认为，混杂没那么可怕。1962到1970年，医学 RCT 证据标准固化，那时力推 RCT 有道理。但此后，几股力量转向了观察性证据。我们有了更好的方法、更多的数据、更快的计算机。
2016年出现一个极简的概念工具：目标试验模拟（target trial emulation）。和对照试验一样，研究者先提假设。但不做实验，而是设计一个假想实验——这个实验本可以产出他手头已有的数据。就像真实验那样，在看病"结果"前先定方案（哪怕结果早已存在），研究者就难在事后篡改数据去迎合结论。
拿我们的熟练接生问题来说：把那个很不道德的试验设计改几笔，把 PMA 调查数据当成就像来自这设计。巧的是，调查数据有多个时间点，跟踪女性从怀孕、产后六周、到出生后一年。这样我们就能干净地把不同时间点，框定为入组、处理分配、结果观察。某人缺了第三时间点数据？那就像 RCT 里的失访。
现在要想：调查数据和我们模拟的试验，差在哪。关键是，处理不是随机分配的。前面说过，有些女性本来就更容易获得熟练接生。只要我们能把这些"获处理"的差异考虑进去，就能模仿 RCT。
有些统计学家把我们要做的事叫"控制"（control）。我们更爱叫"调整"（adjust）。因为我们并没真正控制发生过什么。关键的是，在多数常规做法里，调整在数学上和 RCT 里做的完全一样——只是 RCT 中参与者以非50%的概率分到两种处理。非均衡分组很常见。比如作者更看好某种处理，就多塞点人进去，好让效应估计更有检验效能。
更多计算，更多洞见
要真正调整掉这些混杂，我们得用患者数据。公共卫生常用变量有：人口统计（年龄、教育、财富等）、环境信息（离卫生设施远近、家庭）、健康史。用这些，我们建模"患者接受处理的可能性"。然后检查：模型预测的处理状态，和实际观察到的，对不对得上。
多数情况下，数据里协变量越多，抓全混杂的机会越大。（预测问题里过拟合是风险，但公共卫生里，模型协变量通常是太少而非太多。）正因如此，在数据越来越富的世界里，经因果方法处理的观察性证据，终会胜出。
有了处理概率，我们就能模拟 RCT：按"处理概率的倒数"给每个样本加权。以"喝酒防不防癌症"为例。若高收入者更可能喝酒，数据就乱了：喝酒不是随机分的。但如果我们数据里有个低收入却喝酒的人，我们会兴奋——这个人的经历信息量更大：它帮我们把"收入效应"和"酒效应"拆开。我们就更看重他的癌症状态。上调这些"反直觉个案"的权重——那些本不太可能接受处理、却接受了的人——我们就能事后造出一个类 RCT 样本。
逆概率方法80年代就有了。但今天用，正当时。
今天做这些计算，轻而易举。但回想 RCT 被奉为金标准时，医学研究者连跑个简单逻辑回归都不容易。SPSS 统计软件1968年才出，对手 SAS 是1972年。到80年代初逆概率加权出来时，计算和内存限制已大改善。但用上大型机、再把数据数字化加载，仍是门槛。很多 RCT 的结果，简单平均就够了，用不着逻辑回归的算力。
今天，我们可以拿更多算力换更好解法。比如用非线性方法预测倾向性、从数据里更好推断因果结构、或直接上自助法置信区间。用机器学习同时估计"处理"和"结果"，叫双重机器学习（double machine learning，DML），术语来自计量经济学。DML 把正交化（去偏）得分函数和交叉拟合结合，能控制灵活第一阶段机器学习估计带来的偏倚，也降低过拟合相关偏倚的风险。
我们谈的因果方法，都假设：所有混杂都已被观察到。这当然烦人——它某种意义上不可检验。但我们也不是没办法。
Barbra Dickerman 是目标试验模拟框架的提出者之一。她和我说，目标试验模拟怎么帮观察性文献纠错，以及怎么看待未观察到的混杂。
2019年，她和同事用一项含733,804人的试验模拟证明：他汀类（降胆固醇药）并不能防癌症。而别的观察性研究说它能。那些早期分析的错误在于：按随访期间观察到的"用药时长"给人分类，这造成永恒时间偏倚（immortal time bias）。要算"长期他汀使用者"，这人得保持无癌足够久，才能攒下暴露量。若他先死于癌症，就进不了研究。把这类假设摆明，目标试验模拟就让发病率估计和干预性文献对上了。
这方法也能解 otherwise 难答的问题。比如 Ioannou 等（2022）用退伍军人事务部医疗数据，模拟了一项 Moderna 对 BioNTech-Pfizer 新冠疫苗的比较试验，每臂 N=902,235。（结论：Moderna 更有效）。RCT 要数月才出结果，这分析更快，成本零头都不到。而且药厂自己不会做——制造商通常避免拿自家产品和最强对手比。市场上哪种药对某病最安全最有效，常因缺这类比较而说不清。目标试验模拟，能帮上忙。
除目标试验模拟，Dickerman 还提到其他较新的观察性证据工具，比如阴性对照（negative control）。这是别领域的老实验做法，但当成因果方法的基准，还算新。一种药可能提高癌症康复率，但不太可能改变你被卡车撞的概率。研究者若把整套分析重跑一遍，把"交通事故"换掉"缓解率"，却看到正向效应，那就是哪里出错了的好信号。反过来，你也可以测试：你的分析会不会发现，阿司匹林或样本里常开的某药，对癌症预后有奇效。无论哪种，阴性对照都是一道健全性检查。
观察我们无法控制之物
你可以把这些因果方法，理解为"用样本量换质量"。意思是：只要样本足够大，且能论证混杂都看到了，你就能在因果效应估计上，超过样本更小的 RCT。干预性样本贵得多，所以观察性证据有时是更好的解。
过度看重干预性证据，对公共卫生伤害尤大。尤其在中低收入国家，人们无形中在"用观察性数据"和"完全没数据"之间做选择。资金少的领域，把观察性数据做对，收益超比例地高。同时，近期全球卫生资金削减，停了许多项目，把天平推向省钱的研究。在此条件下，我确信，边际上，机构会越来越多地依赖观察性证据。
资助方应考虑拨更多钱，去收集观察性数据。它可能比替代方案划算得多，但总成本也不是零。任一数据集的投资，会被互不相识的作者摊到许多篇论文上。这种协调难题，向来是大机构擅长解的。
医学里最有趣的数据集之一，来自美国退伍军人事务部的"百万退伍军人计划"（Million Veterans Program）。它含 N=一百万（2023年，还在涨）的生活方式调查项、基因样本、健康结果记录。受 Ozaki 等2002年开创的全基因组关联研究鼓舞，我想把思路推广到遗传学、公共卫生之外：在那些我不懂的、研究复杂系统的领域，建大数据集，或许是高效推进的方式。大数据集越来越易得，现在正是许多领域重新看待观察性证据的好时机。
我确切知道的是：在埃塞俄比亚的工作中，若有任何个人/家庭层面的电子健康记录，都会极有帮助。比如简单面板调查，间隔几个月、最好≥3个时间点；或哪怕一次较新普查（上次是2007年）。我们现在只有"埃塞俄比亚大概多少人"的估计，更别说他们具体住哪。量化治疗覆盖率、疾病负担、以及二者如何互相影响，都还没解决。对付它的正确工具，是全国尺度的观察性数据。但只有当大家看清它的价值、看清 RCT 不总是检验假设的最佳方式，收集它所需的投资才会发生。
有时，自然比我们想的更仁慈。我们不必总去逼它回答我们的问题。只要记下发生的事，就足以推进科学。终有一天，我们会理解所有那些——我们无法控制、只能观察的东西。